Nathan Drake (Tom Holland) yang cerdas jalanan direkrut oleh pemburu harta karun berpengalaman Victor “Sully” Sullivan (Mark Wahlberg) untuk memulihkan kekayaan yang dikumpulkan oleh Ferdinand Magellan dan hilang 500 tahun yang lalu oleh Keluarga Moncada. Apa yang dimulai sebagai pekerjaan pencurian bagi keduanya menjadi perlombaan yang melelahkan untuk mencapai hadiah di hadapan Santiago Moncada (Antonio Banderas) yang kejam, yang percaya bahwa dia dan keluarganya adalah ahli waris yang sah. Jika Nate dan Sully dapat memecahkan petunjuk dan memecahkan salah satu misteri tertua di dunia, mereka akan menemukan harta karun senilai $5 miliar dan mungkin bahkan saudara laki-laki Nate yang telah lama hilang…tetapi hanya jika mereka dapat belajar bekerja sama.
